Trombofilia, causa comum de infertilidade, aborto e óbito fetal, pode ser evitada

Sabemos que muitos fatores podem levar a infertilidade, abortos e desfechos desfavoráveis na gestação, sendo a trombofilia uma das principais causas. Trombofilia é uma condição genética ou adquirida em que o sangue tem uma tendência maior de coagulação, promovendo menor circulação de sangue nos vasos sanguíneos uterinos e da placenta. Dentre todas as causas de trombofilias hereditárias, uma das mais polêmicas e alvo de muitos estudos recentes é a relação das mutações dos genes da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) com infertilidade, abortos e óbitos fetais.

O gene da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) é o gene codificador da enzima 5-metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) relacionada ao metabolismo do folato (ácido fólico). Essa enzima está relacionada a conversão do ácido fólico em sua forma ativa no organismo, o metilfolato. O metilfolato é essencial para o metabolismo das células e sua deficiência é fator de risco para infertilidade e diversos estudos tem demonstrado que polimorfismos ligados a esse gene exercem um papel importante na fertilidade feminina.

Os polimorfismos C677T e A1298C relacionados a esse gene podem trazer alterações na atividade específica da enzima MTHFR, como a redução em 35% na presença do genótipo 677CT, e redução em 70% quando em homozigose na presença do genótipo 677TT em relação ao genótipo normal 677CC.

Além disso, esses polimorfismos têm sido também associados às malformações fetais e perdas gestacionais espontâneas recorrentes.

Polimorfismo é definido como a presença da variabilidade genética de um determinado loco gênico que ocorre em uma população, em que os alelos apresentem frequências maiores do que 1 %. Os polimorfismos podem acarretar em aumento, diminuição ou perda de função das enzimas relacionadas ao gene, e consequentemente, podem ser a causa direta de uma anormalidade fenotípica, resultando em um aumento na susceptibilidade a uma doença, com ocorrência também de maneira silenciosa.

A MTHFR é uma enzima fundamental na conversão de homocisteína em metionina, e nesse processo estão envolvidos outros cofatores, como: ácido fólico, vitamina B6 e B12.

Indivíduos que apresentam mutação da MTHFR possuem uma tendência a elevação dos níveis de homocisteína sanguínea, principalmente os homozigotos para C677T, ou heterozigotos para ambas as mutações.

A hiperhomocisteinemia ( aumento dos níveis de homocisteína no sangue) parece estar relacionada com um risco elevado para doenças cardiovasculares e maus resultados gestacionais (aborto recorrente, pré-eclampsia, óbito fetal, DPP). A mutação na MTHFR também está relacionada com malformações fetais, defeitos de fechamento do tubo neural. O estado heterozigoto para a mutação C677T pode ser observado em torno de 40% da população. Cerca de 32% dos indivíduos que apresentam heterozigotos para C677T também são heterozigotos para A1298C. Homozigotos são encontrados em 5 a 15% da população, em diferentes etnias. Em alguns estudos, pacientes com hiperhomocisteinemia apresentaram um risco de aborto 2,5 vezes maior que a população normal.

No que diz respeito às funções reprodutivas, a falta do folato e consequente acúmulo de homocisteína provocam a deficiência de divisão celular e produção de citocinas inflamatórias, além de alterações no metabolismo do óxido nítrico, aumento do estresse oxidativo, elevadas taxas de apoptose e alterações nas reações de metilação.

Sabe-se que a hiperhomocisteinemia pode afetar diversos processos reprodutivos em diferentes níveis tanto na fertilidade masculina quanto na feminina. Nos homens são comuns casos de anormalidades na morfologia espermática, baixa concentração e perda da motilidade dos espermatozoides

A baixa atividade da enzima MTHFR limita a viabilidade dos grupos metil provenientes da S-adenosilmetionina, resultando na hipometilação de diversas moléculas biológicas, incluindo o DNA, devido ao fato deste estar envolvido na regulação da expressão gênica e manutenção da integridade. Assim, a hipometilação resulta em instabilidade cromossômica e danos no DNA, levando ao comprometimento das funções celulares.

O diagnóstico dessa mutação é realizado com a detecção das mutações e determinação do nível de homocisteína no sangue. O tratamento consiste em suplementação do metilfolato (ou 5-MTHF) em vez do ácido fólico isolado, pois não há a conversão adequada nesses casos. Também deve-se suplementar com a vitamina B12 e vitamina B6, pois são cofatores no metabolismo da homocisteína.

A polêmica envolvendo tais mutações consiste na dúvida se o uso de anticoagulantes associados à essas suplementações deve ser empregado quando há cada tipo de mutação. Já é de conhecimento médico incontestável que sempre devemos usar anticoagulantes nos casos de aumento da homocisteína sanguínea. E nos casos em que há qualquer mutação da MTHFR, mas não há aumento da homocisteína?

Novos estudos tentaram correlacionar cada tipo de mutação sem hiperhomocisteinemia com infertilidade , aborto e óbito fetal. Quando há mutação heterozigota isolada ( do C677T ou do A1298T) com homocisteína normal, está indicado apenas a suplementação do metilfolato, vitamina B6 e B12. O uso de anticoagulante injetável ou o ácido acetilsalílico ( AAS) não trazem qualquer benefício.

Na presenta de mutação homozigota ou quando ambas mutações são heterozigotas, os estudos mostram benefícios no uso adicional de anticoagulante.

Novos estudos deverão ser realizados nos próximos anos para corroborar com tais medidas, mas considero que a pesquisa em todas as mulheres com infertilidade e todas as gestantes é fundamental para diminuirmos riscos de abortos evitáveis e desfechos desfavoráveis durante a gestação.

Porém, esbarramos na limitação de que esses exames não cobertos pelos planos de saúde (somente quando já há histórico familiar de trombose ou histórico pessoal de abortos recorrentes). Portanto, uma alternativa para diminuir riscos é sempre suplementar as mulheres que desejam engravidar e gestantes com o metilfolato em vez do ácido fólico, pois mesmo nos casos de ausência de mutações, a suplementação seria correta. Muitos suplementos para gestantes nos Estados Unidos e em países europeus já adicionam o metilfolato, mas no Brasil ainda temos apenas o ácido fólico em sua composição.

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